Pour l’industrie pharmaceutique, la maîtrise de la stabilité de médicaments, et particulièrement de formes galéniques solides, constitue un enjeux majeur. Cette stabilité est directement liée à la compatibilité entre principes actifs et excipients au sein des formulations thérapeutiques. En fonction du médicament, plusieurs modes de dégradation peuvent être observés: hydrolyse, déshydratation, isomérisation, photolyse, polymérisation, etc. Ces réactions sont en général thermolytiques : elles sont sensibles à la chaleur et sont accélérées par l’augmentation de température. Les mécanismes précis de dégradation sont souvent complexes et dans certains cas mal connus. Toutefois, l’objectif général est de limiter ces phénomènes en choisissant les bonnes formulations. La microcalorimétrie isotherme permet d’étudier ces formulations afin d’en identifier les sources potentielles d’interactions (physiques ou chimiques). C’est une technique très complémentaire aux méthodes classiques (DSC, DRX, HPLC, etc.). La sensibilité de détection associée à une mise en œuvre rapide permet des « screening » de formulations dans des délais courts.

L’application de méthodes calorimétriques à l’étude de la stabilité de formulations thérapeutiques réside dans le fait que la majorité des processus (physiques ou chimiques) sont accompagnés d’un échange de chaleur avec le milieu extérieur. Grâce à une détection pouvant aller jusqu’à quelques nanoWatt sur quelques minutes, la microcalorimétrie peut détecter le moindre phénomène thermique. Cette technique permet donc la mise en évidence d’interactions de manière rapide et précise, tout en évitant la préparation de nombreux échantillons et des temps de stockage longs.

Protocole expérimental

L’échantillon à analyser peut être une solution, une suspension ou mélange solide. Il est placé dans la cellule calorimétrique de type « Batch » fermée. Le flux thermique est mesuré pendant plusieurs isothermes. Les flux thermiques associés aux différents constituants purs de l’échantillon sont mesurés dans les mêmes conditions. Pour déterminer si une interaction est détectée, le flux obtenu pour le mélange est comparé au flux théorique obtenu par calcul à partir des flux des constituants seuls. Si un écart important est observé, souvent associé à une dérive du signal, il est conclu qu’une interaction à lieu dans le mélange. Certains constituants de la formulation sont donc incompatibles. Puisque le signal obtenu peut correspondre à différents phénomènes simultanés, il est difficile de corréler ce signal à une vitesse de dégradation. Cette méthode constitue un indicateur d’incompatibilité, complémentaire à des tests analytiques plus complets.

Aucune interaction binaire détectée pour le mélange

Interaction binaire détectée pour le mélange

Avantages :

  • Méthode rapide
  • Haute sensibilité / quantité d’échantillon optimisée
  • Domaine de température représentatif de l’application
  • Complémentaire à la DSC Classique
  • Complémentaire  aux méthodes analytiques (DRX, HPLC, RMN, microscopie, etc.)
  • Possibilité d’analyser des binaires ou des formulations complexes

Inconvénients :

  • Impossible de qualifier la nature de l’interaction mise en jeu (réaction chimique, changement de phase, etc.)
  • Absence de détection des phénomènes athermiques

Applications :

  • Étude de compatibilité binaire Principe actif / principe actif
  • Étude de compatibilité binaire Principe actif / excipient
  • Étude de compatibilité d’une formulation complexe
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